一文艰深 黑色素瘤的（新）辅助治疗

葡萄牙临床审计师研究成果所的 van Zeijl 近期对前列腺癌的（取而代之）专用放射治疗着手了子系统综述，文章撰写在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有数万人死于前列腺癌，其发病赴援仍逐年增长速度，现在 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年求生赴援分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年求生赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，手术仍是放射治疗的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用手术都很难充分利用求生赴援，才亦会借助专用放射治疗手段。

子系统类似物放射治疗和致病疗法已被声称适当，研究成果者检索了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切除前列腺癌的之外 II/III 期乳癌，以评估（取而代之）专用放射治疗对很低风险前列腺癌的。

专用放射治疗

专用放射治疗的乳癌主要集之前在转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，外乳癌针对很低风险 II 期病患或 IV 期病患。放射治疗方式最主要化疗、致病放射治疗、诱导、抗生素、效 CTLA-4 效体、效 PD-1 效体、BRAF 和 MEK 药物（参见绘出 1）。

绘出 1 前列腺癌子系统放射治疗的蓬勃发展

1． 化疗

尽管加成赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转到性前列腺癌的标准放射治疗建议，之前位求生为 5.6～11 月底。由于既往研究成果样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究成果。

2． 致病放射治疗

致病疗法是通过起着于病患致病子系统、强化致病接收者来对效癌症，分析方法前景较差。由于前列腺癌是致病原性最强的癌症之一，近数十年该领域研究成果广泛， 1995 年诱导 a（IFNa）被核准运用于专用放射治疗，2011 年开始致病很低级别药物逐渐兴起，这些致病疗法有格外很低的加成赴援、短的不育求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 诱导

IFNa 放射治疗之前晚期前列腺癌的敏感度并未给予声称，FDA 核准 IFNa 运用于专用放射治疗是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相比较 检验（RCT），该检验揭示很低施打 IFNa 都能加长无复发求生（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量相对极小（n = 280）且研究成果揭示药物毒素很强。之后的 RCTs 和其他研究成果都未能声称 IFNa 能加长远期无转到求生（DMFS）和 OS。

该药物存在争议的另一个情况就是其严重的毒素起着严重降低了病患的求生运动速度。将来研究成果应致力于辨识受益于 IFN 放射治疗的亚组年轻人，以避免无获益年轻人接受不必要的放射治疗。现在发现PEG（IFN-a-2b）似乎能加长 IIb/III-N1 期和溃疡型病患的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在着手或已已完成的很低风险前列腺癌专用放射治疗的 III 期乳癌

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b相比较观察性研究成果西端OS, RFS, QoL, 毒素柱长时间段R已完成时间段20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹嘌呤

相比较1年很低施打整合IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 毒素

柱长时间段

C

已完成时间段

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹嘌呤

相比较

治疗法

西端

OS, RFS, QoL, 毒素

柱长时间段

F

已完成时间段

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母嘌呤

相比较

1 年很低施打整合 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 毒素

柱长时间段

R

已完成时间段

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母嘌呤

相比较

治疗法

西端

OS, RFS

柱长时间段

R

已完成时间段

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹嘌呤和治疗法匹配纳武嘌呤

相比较

1 年纳武嘌呤和治疗法匹配伊匹嘌呤

西端

OS, RFS

柱长时间段

C

已完成时间段

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

相比较

治疗法

西端

OS, RFS, QoL, 实用性

柱长时间段

C

已完成时间段

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

处理事件

1 年很低达拉菲尼或曲美替尼

相比较

治疗法

西端

OS, RFS, 实用性

柱长时间段

C

已完成时间段

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-已完成，PEG-PEG化，IFN-诱导，

OS-总求生，RFS-无复发求生，QoL-求生放射治疗

2) 抗生素

前列腺癌抗生素可抑止持续性的特异性以阻止转到。前列腺癌细胞内表很低达多种各有不同的之外效原，最很好的抗生素是能包含所有之外效原仅供效原递呈细胞内（APC）辨识并抑止充分的致病接收者。格外早效原异质性和抑止的致病抑止相对较弱，此时抗生素可能格外快地发挥起着。

利用自胚胎内激发的抗生素是典型的源泉放射治疗，但制备这些抗生素耗时很长，这给同种异体抗生素的分析方法留下了空间。既往乳癌揭示现在的同种异体抗生素的欠佳，有些甚至可能有害，而自体抗生素前景较差，2014 年 Wilgenhof 等利用自体小脑柱状细胞内（DC）放射治疗 III/IV 期术后病患，6.4 年之前位随访期过后有 1/3 病患不育求生且少于 50% 的病患存活。

3) 效 CTLA-4 效体

细胞内毒素 T 细胞内之外效原 4（CTLA-4）是致病很低级别细胞因子药物，CTLA-4 相结合 APC 能抑止 T 细胞内功能，进而削弱病患自身的特异性。伊匹嘌呤可以阻断 CTLA-4 起着，推动 T 细胞内活化和增生。临床医师需要警惕伊匹嘌呤的阿司匹林，最少见的不良加成最主要头痛、结肠炎、内分泌子系统副加成（如垂体机能减退、甲柱状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项安慰剂 III 期 RCTs 均揭示伊匹嘌呤显著提很低 III-IV 期病患之前位 OS，28.5% 的病患疾病给予了控制。因此西欧药物管理局（EMA）于 2011 年核准伊匹嘌呤运用于 III 和 IV 期不可切除前列腺癌病患的放射治疗。现在有数项乳癌仍在着手，以研究成果各有不同施打伊匹嘌呤针对各有不同应于病患的。

4) 效 PD-1 效体

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内表面的 T 细胞内共抑止细胞因子。短时间段组织之前 PD-1 与其配体 PD-L1 相结合后都能抑止过度的致病接收者，维持致病耐受。前列腺癌细胞内表很低达 PD-L1 都能抑止 T 细胞内活化和增生，效 PD-1 效体都能阻断这一起着。

相比伊匹嘌呤，效 PD-1 效体的阿司匹林较少发生但毒素相当，主要的阿司匹林最主要头痛、结肠炎、肝病甚至风湿热、内分泌疾病、肾炎、肾功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮俯毒素加成。

2015 年 EMA 核准效 PD-1 效体纳武嘌呤和帕母嘌呤运用于放射治疗不可切除的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 核准共同分析方法纳武嘌呤和伊匹嘌呤放射治疗之前晚期前列腺癌。研究成果声称纳武嘌呤显著提很低 BRAF 野生型病患的 OS 和 PFS，随后研究课题着手了数项之外乳癌比较效 PD-1 效体与效 CTLA-4 效体或 IFNa 的，以及效 PD-1 效体运用于可切除之前晚期前列腺癌病患的，现在检验仍在着手。

5) BRAF 和 MEK 药物

约 50% 的前列腺癌病患存在 BRAF 突变，突变与日照有关。起着于的苏氨酸磷酸化 BRAF 通过起着于丝裂原活化蛋白磷酸化（MAPK）通路在细胞内增生之前发挥关键性起着，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸磷酸化。

研究成果揭示 BRAF 药物威罗菲尼和很低达拉菲尼都能所致 III-IV 期 BRAF 突变的病患激发浓烈的接收者，但 6～8 月底后病患亦会出现MRSA和疾病进展，这种MRSA外是由于 BRAF 再起着于或 MEK 突变（参见绘出 2）。

共同分析方法 BRAF 药物和 MEK 药物都能加长 PFS 和 OS，增加加成赴援。少见的药物副加成最主要关节痛、疲劳、外阴、恶心和头痛，BRAF 药物还能所致俯损害，如皮疹、光敏、过度角化，甚至皮俯。

绘出 2 BRAF 药物发生MRSA的原理

取而代之专用放射治疗

取而代之专用放射治疗不仅能改善本体的预后，还能提很低手术切除赴援和局部控制赴援，其都能通过监测加成和术后临床着手评估，对取而代之专用放射治疗不接收者的病患可以改用格外适当的处理事件。很低风险前列腺癌的取而代之专用放射治疗还处在格外早阶段，以致病放射治疗辅以，最主要诱导、效 CTLA-4 效体、效 PD-1 效体、BRAF 和 MEK 药物、T-VEC，之外乳癌仍在着手之前。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被核准运用于放射治疗之前晚期前列腺癌。T-VEC 都能在细胞内之前解码并激发这些细胞内激发粒细胞内-巨噬细胞内集落激发因子（GM-CSF），当这些细胞内甘油时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）专用放射治疗在之前晚期前列腺癌的较差引来了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期乳癌的验证结果，鉴于中后期检验观察到的不良事件严重影响病患生活习惯运动速度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生运动速度的评估。

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编辑： 汪宇慧